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Vitamine K époxyde réductase VKORC1

Rationnel : La Vitamine K époxyde réductase (VKORC) est un enzyme du cycle de la vitamine K qui constitue la cible pharmacologique des médicaments antagonistes de la vitamine K (AVK), utilisés comme anticoagulants oraux (warfarine, acénocoumarol, fluindione). Le gène VKORC1 comprend 3 exon et code pour une protéine de 163 acides aminés.  Des polymorphismes génétiques sont à l’origine de l’hypersensibilité aux AVK. De plus certaines mutations rares conduisent à une résistance aux AVK
Identification du SNP :  -1639G>A, région 5’non codante, rs9934438 (en déséquilibre complet avec 1173C>T rs17878363)
Fréquence du polymorphisme : Il existe des variations interethniques dans la prévalence du polymorphisme –1639G>A:
Fréquence allélique: Caucasiens :0,42; Asiatiques: 0,9; Africains: 0,15.
Distribution par génotype chez les Caucasiens: G/G (32%); G/A (50%); A/A (18%)
Fonctionalité du SNP chez l'homme : L’activité transcriptionnelle du promoteur muté semble diminué (40% de baisse) et l'allèle A est associé à une expression VKORC1 abaissée. Les sujets porteurs de l’allèle –1639A nécessitent des doses d’anticoagulant plus faibles que les sujets porteurs de l’allèle –1639G. Ainsi, le génotypage de VKORC1 permet de prédire la réponse aux AVK (et donc le risque hémorragique) en expliquant 30 à 40 % de la variabilité de la posologie de warfarine, de l'acenocoumarol, la phenprocoumone ou la fluindione
Indication du test de génotypage :
- Avant mise en route d'un traitement par AVK : adaptation de posologie de l'AVK à élaborer celon un algorythme comprenant également le                 génotypage du CYP2C9.
Après un surdosage en AVK lors de l'initition du traitement : à visée explicative
Patient résistant aux AVK : séquencage complet du gene à visée explicative
Rendu de résultat :
1) Avant introduction de l'AVK diminuer la posologie de warfarine de % par allele A: 
     * génotype -1639GG dose normale (en moyenne 6mg/j de warfarine (Coumadine®)
    * génotype -1639GA dose réduite  de 28% (4 à 4,5 mg/j de warfarine (Coumadine®)  
    *génotype -1639AA dose réduite de 56% (3 mg/j de warfarine (Coumadine®)
Il est préférable de combiner le génotypage VKORC1 et CYP2C9 avec des facteurs cliniques pour avoir la meilleure prédiction de la dose de warfarine à l'état d'équilibre. Après le premier INR, il est possible en connaissance des génotypes VKORC1 et CYP2C9 de mieux adapter la posologie de warfarine en allant sur le site d'adaptation posologique warfarindosing.org
2) Explication de cas de résistance aux AVK due à l’existence de mutations (rares)  dans la zone codante du gène VKORC1 



DIHYDROPYRIMIDINE DESHYDROGENASE (DPYD) Recommandé par le RNPGx
Rationnel :La DPYD est une enzyme hydroxylant des substrats endogènes (thymine et de l’uracile) et des analogues médicamenteux cytotoxiques (5-fluorouracile (5-FU) et capécitabine (analogues de l’uracile)). L'activité de cette enzyme est en partie dépendante d’un polymorphisme génétique. La DYPD semble reliée à la toxicité du 5-FU ou ses dérivés qui peut être grave, voire mortelle (aplasie, diarrhée profuse, mucite).
Identification des SNP : De nombreux polymorphismes ont été identifiés. Le variant dont la fonctionalité est la mieux établie et qui influence en partie la réponse au 5-FU est l’allèle DPYD*2A : c.1905+1G>A (rs3918290). Situé dans un site d’épissage alternatif, il occasionne une délétion de 165 pb correspondant à l’exon 14. En plus de ce variant le plus connu, actuellement 3 autres variants sont conseillés pour le dépistage de déficit en DPYD: c.1679T>G (rs55886062), c.2648A>T (rs67376798), c.1236G>A (rs56038477) pour ce dernier allèle sa fonctionnalité reste à préciser.

Fréquence allélique : rs3918290=0,5%; rs55886062=0,1%; rs67376798=0,7%; rs56038477=2,4%
Indication du test de génotypage/Phénotypage:
Avant Chimiothérapie par 5-FU ou capécitabine pour détecter les patients à risque de toxicité grave. ou en cours de chimiothérapie si EIG
La mesure de l’activité DYPD ou encore phénotype est également une approche intéressante, souvent combinée avec le génotypage des 4 variants ci dessus.
Rendu de résultats : chez les homozygotes sauvages ou phénotypiquement rapides: dose habituelle de 5FU. Chez les hétérozygotes pour l'un des variants ou phénotypiquement intermédiaires: dose de 5FU réduite de 50%. chez les homozygotes mutés ou doubles hétérozygotes ou phénotypiquement lents: contre indication au 5FU comme indiqué dans l'AMM.