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Vitamine K époxyde réductase VKORC1

Rationnel : La Vitamine K époxyde réductase (VKORC) est un enzyme du cycle de la vitamine K qui constitue la cible pharmacologique des médicaments antagonistes de la vitamine K (AVK), utilisés comme anticoagulants oraux (warfarine, acénocoumarol, fluindione). Le gène VKORC1 comprend 3 exon et code pour une protéine de 163 acides aminés.  Des polymorphismes génétiques sont à l’origine de l’hypersensibilité aux AVK. De plus certaines mutations rares conduisent à une résistance aux AVK
Identification du SNP :  -1639G>A, région 5’non codante, rs9934438 (en déséquilibre complet avec 1173C>T rs17878363)
Fréquence du polymorphisme : Il existe des variations interethniques dans la prévalence du polymorphisme –1639G>A:
Fréquence allélique: Caucasiens :0,42; Asiatiques: 0,9; Africains: 0,15.
Distribution par génotype chez les Caucasiens: G/G (32%); G/A (50%); A/A (18%)
Fonctionalité du SNP chez l'homme : L’activité transcriptionnelle du promoteur muté semble diminué (40% de baisse) et l'allèle A est associé à une expression VKORC1 abaissée. Les sujets porteurs de l’allèle –1639A nécessitent des doses d’anticoagulant plus faibles que les sujets porteurs de l’allèle –1639G. Ainsi, le génotypage de VKORC1 permet de prédire la réponse aux AVK (et donc le risque hémorragique) en expliquant 30 à 40 % de la variabilité de la posologie de warfarine, de l'acenocoumarol, la phenprocoumone ou la fluindione
Indication du test de génotypage :
- Avant mise en route d'un traitement par AVK : adaptation de posologie de l'AVK à élaborer celon un algorythme comprenant également le                 génotypage du CYP2C9.
Après un surdosage en AVK lors de l'initition du traitement : à visée explicative
Patient résistant aux AVK : séquencage complet du gene à visée explicative
Rendu de résultat :
1) Avant introduction de l'AVK diminuer la posologie de warfarine de % par allele A: 
     * génotype -1639GG dose normale (en moyenne 6mg/j de warfarine (Coumadine®)
    * génotype -1639GA dose réduite  de 28% (4 à 4,5 mg/j de warfarine (Coumadine®)  
    *génotype -1639AA dose réduite de 56% (3 mg/j de warfarine (Coumadine®)
Il est préférable de combiner le génotypage VKORC1 et CYP2C9 avec des facteurs cliniques pour avoir la meilleure prédiction de la dose de warfarine à l'état d'équilibre. Après le premier INR, il est possible en connaissance des génotypes VKORC1 et CYP2C9 de mieux adapter la posologie de warfarine en allant sur le site d'adaptation posologique warfarindosing.org
2) Explication de cas de résistance aux AVK due à l’existence de mutations (rares)  dans la zone codante du gène VKORC1 



DIHYDROPYRIMIDINE DESHYDROGENASE (DPYD)
Rationnel :La DPYD est une enzyme hydroxylant des substrats endogènes (thymine et de l’uracile) et des analogues médicamenteux cytotoxiques (5-fluorouracile (5-FU) et capécitabine (analogues de l’uracile)). L'activité de cette enzyme est en partie dépendante d’un polymorphisme génétique. La DYPD semble reliée à la toxicité du 5-FU ou ses dérivés qui peut être grave, voire mortelle (aplasie, diarrhée profuse, mucite).
Identification des SNP : De nombreux polymorphismes ont été identifiés. Le variant dont la fonctionalité est bien établie et qui influence en partie la réponse au 5-FU est l’allèle DPYD*2A : IVS14+1G>A. Situé dans un site d’épissage alternatif, il occasionne une délétion de 165 pb correspondant à l’exon 14.
Fréquence alléliquede l’allèle DPYD*2A de l’ordre de 1%
Indication du test de génotypage/Phénotypage:
Avant Chimiothérapie par 5-FU ou capécitabine pour détecter les patients à risque de toxicité grave. A l’heure actuelle les données ne permettent pas de recommander ce test génétique de façon systématique car des patients présentant le variant délétères n’ont pas tous une toxicité au 5-FU ou ses dérivés, la VPP du test pour prédire une toxicité grade 3 ou 4 est de 0,46. Il est donc difficile de proposer une réduction de posologie du 5-FU ou ses dérivés car une telle réduction permettant de diminuer les risques de toxicité pourrait également diminuer les chances de guérison du patient.
La mesure de l’activité DYPD dans les leucocytes ne semble pas plus prédictive de la toxicité du 5-FU ou ses dérivés.
Enfin il n’existe pas d’étude ayant démontré qu’une adaptation protocolisée de dose de 5-FU ou ses dérivés, au génotype ou phénotype permette de diminuer la toxicité de ces cytotoxiques sans perte de chance de guérison pour le patient.
Rendu de résultats : En l’absence d’études probantes sur l’adaptation de dose du 5-FU au génotype ou phénotyte DYPD il est difficile de proposer ce test en dépistage systématique. Chez les porteurs du variant DPYD*2A de une surveillance clinique et NFS rapprochée est nécessaire, cependant pour la toxicité digestive, elle ne permet pas d’anticiper sa survenue.