Polymorphisme CYP3A5

Rationnel : Le CYP3A5 est un enzyme hépatique clé dans l’élimination de certains médicaments comme le tacrolimus  (liste de substrats in vitro).. c'est un enzyme qui n’est exprimé que chez 10 à 30 % des individus en raison d'un polymorphisme dans l'intron 1 modulant l’expression du CYP3A5 par le biais d’un épissage alternatif. Ce polymorphisme contribue à une modification du métabolisme intestinal et hépatique de certains médicaments métabolisés par le CYP3A4. Des études cliniques ont montré l’influence de ce polymorphisme sur la posologie quotidienne nécessaire à une concentration à l’état d’équilibre dans la zone cible de certains immunosupresseurs (ex : tacrolimus, sirolimus).
Identification du SNP : rs 776746 
Fréquence du polymorphisme :  Le polymorphisme CYP3A5 (A6986G) est un single nucleotid polymorphism dont la fréquence allèlique de l’allèle muté notée CYP3A5*3 est de 5,8% chez les Caucasiens, 85% chez les Africains  et 3% chez les sujets Asiatiques. L’allèle sauvage est notée CYP3A5*1. Fréquence des génotypes d’après Blanco et coll. (Blanco et al. 2002). Caucasiens : CYP3A5*1/*1 (A/A): 1 ,2% , CYP3A5*1/*3(A/G) : 16,8% , CYP3A5*3 /*3 : 82%. Africains : CYP3A5*1/*1 (A/A): 48.4% , CYP3A5*1/*3(A/G) : 45.2% , CYP3A5*3 /*3 : 6.4%.
Fonctionalité in vitro du SNP : le SNP du CYP3A5 (A6986G) est situé dans l’ intron 3 du gène de CYP3A5 et entraîne un splicing alternatif conduisant à la formation d’une protéine tronquée. La présence d’un seul allèle CYP3A5*1 (AA6986) a été associée à l’expression du CYP3A5. Les sujets hétérozygotes (GA ou CYP3A5*1/*3), porteurs d’au moins un variant allèlique ont une activité enzymatique CYP3A5 identique à celle des homozygotes CYP3A5*1 /*1 (AA). La présence de l’allèle CYP3A5*3 à l’état homozygote (GG ou CYP3A5*3 /*3) est associée à une absence d’expression de la protéine CYP3A5.
Conséquence clinique du SNP :  Le polymorphisme génétique du CYP3A5 a montré un retentissement sur les concentrations de tacrolimus chez des patients ayant subis une transplantation rénale, le plus souvent. A ce jour, 8 études cliniques indépendantes, ont montré que les sujets porteurs d’au moins un ou deux allèles CYP3A5*1 avaient une clairance d’élimination hépatique plus importante du tacrolimus. (Hebert 1997; Macphee et al. 2002; Thervet et al. 2003). 
Indication du test de génotypage : patient devant recevoir du tacrolimus et ayant subit une greffe renale afin de définir la posologie nécessaire de tacrolimus.
Rendu de résultat :  Si detection du genotype CYP3A5*1/*1 ou CYP3A5*1/*3 ont une activité enzymatique CYP3A5 justifiant une augmentation importante des posologies quotidiennes de tacrolimus(Thervet et al. 2003). 
En pratique : 
génotype CYP3A5*3/*3 = débuter le tacrolimus à 0,15 mg/Kg/j
génotype CYP3A5*3/*1 = débuter le tacrolimus à 0,20 mg/Kg/j
génotype CYP3A5*1/*1 = débuter le tacrolimus à 0,25 mg/Kg/j



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