Polymorphisme du CYP2D6
Rationnel : Le CYP2D6 est un enzyme hépatique clé dans l’élimination de certains médicaments comme les antidépresseurs, les neuroleptiques, des beta-bloquants, des opiacés,  (liste de substrats in vitro).  Le CYP2D6 participe à la synthèse du métabolite actif du tamoxifene. Il existe de très nombreux polymorphismes du CYP2D6 (plus de 40). 
Identification des principaux variants (non fonctionnels) détectés en routine: En routine, afin d’identifier plus de 90% des métaboliseurs lents, 4 principaux allèles déficients sont recherché CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5 et CYP2D6*6. Il convient également à prendre en compte que le gène du CYP2D6 peut être dupliqué (voir répliqué jusqu’à 13 copies) ce qui dans ce cas caractérise le phénotype de métaboliseur ultrarapide. 
Variants délétères CYP2D6*3(rs35742686); CYP2D6*4 (rs3892097); CYP2D6*5 (délétion du gène donc pas un SNP); CYP2D6*6 (rs5030655)
Copie surnuméraire du gène CYP2D6xN (N caractérisant le nombre de copie du gène dupliqué, de 2 à 13)
Identification des principaux variants (avec fonction réduite) : à coté des variants non fonctionnels indiqués ci dessus (entrainant l'absence totale de fonction enzymatique), il existe des variants entrainant une réduction de l'activité enzymatique (fonction réduite): il s'agit principalement des variants CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*41
Fréquence des polymorphismes:  la fréquence allélique du CYP2D6*3 est de 0,01 chez les Occidentaux et 0,001 chez les Africains. L’allèle CYP2D6*4 de 0,20 chez les Occidentaux et 0,04 chez les Africains. L’allèle CYP2D6*5 de 0,03 chez les Occidentaux et 0,06 chez les Africains. L’allèle CYP2D6*6 de 0,01 chez les occidentaux et 0,005 chez les Africains. La fréquence des duplications (ou davantage de copies) est de l’ordre de 0,01 chez les Caucasiens et 0,02 chez les Africains. 
Fonctionnalité des allèles: Les allèles non fonctionnels conduisent soit à l’absence de protéine (délétion du gène ou épissage alternatif) soit une protéine dénuée d’activité. 
Le phénotype du CYP2D6 dans la population Occidentale peut se repartir schématiquement en 4 groupes : 

- les métaboliseurs lents (PM) (homozygotes pour des allèles non fonctionnels ou doubles hétérozygotes) qui représentent environ 7% des sujets Caucasiens. ur le plan phénotypique, ces derniers sont très bien différentiés de tous les autres groupes phénotypiques.
- les métaboliseurs intermédiaires (IM) qui associent soit 2 allèles à fonction réduite soit la combinaison d'un allèle à fonction réduite et un allèle non fonctionnel. Sur le plan phénotypique, ces derniers sont souvent difficilement distinguables des EM.
- les métaboliseurs rapides (EM) soit homozygotes sauvages, soit hétérozygotes pour un allèle non fonctionnel, soit hétérozygote pour un allèle à fonction réduite.
- les métaboliseurs ultra rapides (UM) qui ont plus de 2 copies d'allèles fonctionnels (ne sont pas comptés dans ce phénotype les duplication d'allèles non fonctionnels ou à fonction réduite). Ces métaboliseurs ultra rapides représentent environ 1% des sujets Caucasiens et 3% des sujets Africains. Sur le plan phénotypique, ces derniers sont une fois sur deux difficilement distinguables des EM. De plus la VPP du génotype UM n'est que de 50% du phénotype d'UM. 

Conséquence clinique du polymorphisme : Les métaboliseurs lents sont plus exposés aux effets indésirables de certains antidépresseurs et neuroleptiques et à risque d’inefficacité du tamoxifene. Les métaboliseurs ultrarapides sont plus résistants aux antidépresseurs. Enfin, le génotypage du CYP2D6 est obligatoire avant de pouvoir prescrire l'Eliglustat dans la maladie de Gaucher de type I (cf infra)
Indication du test de génotypage : 
Avant mise en route d'Eliglustat dans la maladie de Gaucher de type I.  Obligatoire avant prescription pour la FDA et l'EMA
Avant mise en route de la thioridazine (Melleril®) afin d’exclure les métaboliseurs lents
Chez les patients résistants à un antidépresseurs : identifier les métaboliseurs ultra rapides.
Chez les patientes devant être traitées par tamoxifene : identifier les métaboliseurs lents 
Rendu de résultat :  Métaboliseur lent, rapide ou ultra rapide (le phénotype IM est souvent regroupé avec les EM)
- Avant mise en route d'Eliglustat dans la maladie de Gaucher de type I: contre indication pour les UM; réduction de 50% de posologie chez les PM.
- Avant mise en route de la thioridazine (Melleril®) déconseiller l’utilisation chez les métaboliseurs lents
- Chez les patients résistants à un antidépresseur : si métaboliseur ultra rapide, vérifier que les concentrations plasmatiques sont basses et augmenter la posologie au delà des limites supérieures préconisées dans les RCP jusqu’à atteindre des concentrations circulantes normales.
- Chez les patientes traitées par Tamoxifen (cancer du sein à récepteur estrogène positif) : chez les métaboliseurs lents déconseiller l’emploi du tamoxifene (efficacité réduite) et préférer un inhibiteur d’aromatase.





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