Polymorphisme du CYP2C9
Rationnel : Le CYP2C9 est un enzyme hépatique de phase I qui métabolise de nombreux médicaments (liste de substrats in vitro)., parmi lesquels les anticoagulants oraux (warfarine, acénocoumarol), les sulfamides hypoglycémiants, les anticonvulsivants (phénytoine), les anti-inflammatoires non stéroïdiens (diclofénac). Il existe 2 principaux polymorphismes génétiques à l’origine d’une diminution de l’activité enzymatique définissant l’existence de métaboliseurs lents (2 allèles mutés) ou rapides (1 ou 2 allèles fonctionnels).
Gène: chromosome 10q24, 9 exons, 490 AA 
Identification des SNP: CYP2C9*2 (430C>T; R144C) (rs 1799853); CYP2C9*3 (1075A>C; Ileu359Leu)(rs1057910)
Fréquence des polymorphismes : fréquence des métaboliseurs lents: Caucasiens (10%),Africains noirs et Asiatiques (2-3%). L’allèle CYP2C9*2 est absent chez les Asiatiques et rare chez les Africains.
Fonctionnalité des SNP: Les polymophismes sont situés dans les exons 3 et 7 du gène et aboutissent à la production d’une protéine ayant une activité catalytique diminuée (20% et 5% de l’activité normale pour les allèles CYP2C9*2 et CYP2C9*3 respectivement). Les conséquences fonctionnelles sont donc surtout perceptibles avec le variant CYP2C9*3.
Conséquence clinique des SNP : Il existe une bonne corrélation génotype-phénotype pour le CYP2C9, se traduisant par une différence marquée entre les métaboliseurs lents et les métaboliseurs rapides en terme de pharmacocinétique et une diminution de la clairance des médicaments comme la warfarine. Des cas de surdosage aux médicaments substrats du CYP2C9 (type anti-vitamine K) sont observés chez les métaboliseurs lents.
Indication du test de génotypage : Patient nécessitant un traitement anticoagulant par AVK ou explication d’un surdosage aux AVK (INR> valeur cible). Test conseillé par la FDA
Rendu de résultat : Adaptation de posologie en fonction du génotype CYP2C9 (diminution des doses chez les ML) ou explication d’un cas de surdosage aux anticoagulants oraux (warfarine, acénocoumarol). Pour la warfarine, le genotype CYP2C9*3/*3 s’accompagne d’une diminution de 80% de la posologie et les hétérozygotes (CYP2C9*1/*3) d’une diminution de 20% de la posologie.
Il est préférable de combiner le génotypage VKORC1 et CYP2C9 avec des facteurs cliniques pour avoir la meilleure prédiction de la dose de warfarine à l'état d'équilibre. Après le premier INR, il est possible en connaissance des génotypes VKORC1 et CYP2C9 de mieux adapter la posologie de warfarine en allant sur le site d'adaptation posologique warfarindosing.org




Contact