Polymorphisme du CYP2C19 

Rationnel : Le CYP2C19 est un enzyme hépatique clé dans l’élimination de certains médicaments comme les inhibiteurs de la pompe à protons , de nombreux antidépresseurs , un anti-malarien (proguanil), le diazepam, le voriconazole et l'activation du clopidogrel en son métabolite actif (liste de substrats in vitro).  Il existe 3 principaux polymorphismes génétiques, le variant CYP2C19*2 (uniquement chez les sujets d'origine Asiatique),  le variant CYP2C19*3  et le variant CYP2C19*17.
Identification des SNP : CYP2C19*2 rs4244285); CYP2C19*3 (rs rs4986893); CYP2C19*17 (rs12248560).
Fréquence du polymorphisme : fréquence allélique du CYP2C19*2:  0,15 chez les Occidentaux et les sujets d'origine Africaine , 0,25 chez les sujets d'origine Asiatique. L’allèle CYP2C19*3 est spécifique des populations asiatiques d'une fréquence allélique de 0,05. L'allèle *17 a une fréquence allélique de 0,23 chez les occidentaux, de l'ordre de 0,15 chez les Africains Américains et d'environ 0,04 chez les sujets d'origine Asiatique. D'autres allèles *4-*8 peuvent être recherchés chez les non Occidentaux.
Fonctionnalité du SNP: Le polymorphisme CYP2C19*2 est non synonyme et diminue de facon très importante l'activité de la protéine.  Le polymophisme CYP2C19*3 est situé dans un site  d’épissage alternatif et conduit à l’absence de détection de la protéine.  On distingue dans une population des métaboliseurs rapides (homzygotes sauvages), des métaboliseurs intermédiaires (hétérozygotes pour un variant allélique) et des métaboliseurs lents (homozygotes mutés ou doubles hétérozygotes). L'allèle CYP2C19*17, situé dans le promoteur conduit à une augmentation de l'expression du CYP2C19 et à un phénotype de métaboliseur ultrarapide.
Conséquence clinique du SNP : Les 2 polymorphismes CYP2C19*2 et *3 sont très fonctionnels (absence d'activité) et permettent avec certains substrats de distinguer sur le plan pharmacocinétique les métaboliseurs rapides, intermédiaires et lents (en particulier pour l'omeprazole).  la présence de l'allèle *17 permet d'identifier les métaboliseurs ultrarapides, dont le phénotype est moins bien différencié des "rapides.
Le phénotype du CYP2C19 dans la population Occidentale peut se repartir schématiquement en 4 groupes : 

- les métaboliseurs lents (PM) sont homozygotes pour des allèles non fonctionnels ou doubles hétérozygotes. Sur le plan phénotypique, ces derniers sont très bien différentiés de tous les autres groupes phénotypiques.
- les métaboliseurs intermédiaires (IM) qui associent un allèle sauvage et un allèle délétère (*2 à *8) ou associent l'*17 à un allèle délétère (ex *17/*2).
- les métaboliseurs rapides (EM) sont homozygotes sauvages (*1/*1)
- les métaboliseurs ultra rapides (UM) sont porteurs de un ou 2 allèle *17 sans allèle délétère.(*17/*17 ou *1/*17)  
- La FDA a inséré dans les RCP du voriconazole une information indiquant que chez les métaboliseurs lents, le risque d'hépatotoxicité est 4 fois plus élevé.
- L'allèle CYP2C19*17 à l'état homozygote (de l'ordre de 1 à 3 % des patients européens) est associé à un métabolisme plus important et une meilleure réponse au tamoxifene en terme de survie dans le cancer du sein à recepteur estrogene positif.
- il semble que les patients métaboliseurs lents, homozygotes mutés (*2/*2 ou *2/*3 ou *3/*3) soient en partie résistants au clopidogrel du fait d'une absence d'activation métabolique

Indication du test de génotypage : 
1) Patient allant nécessiter la pose d'un stent coronarien et recevoir du clopidogrel. Recommandation de la FDA
2) patient à risque d'hépatotoxicité au voriconazole. Suivre les concentrations circulantes chez les patients lents ou intermédiaires pour adaptation posologique
Rendu de résultat :  
1) CYP2C19*1/*1: bon répondeur au clopidogrel; CYP2C9*1/*2: mauvais répondeur au clopidogrel, prescrire une autre molécule comme du prasugrel pour laquelle la voie CYP2C19 n'intervient pas; CYP2C19*2/*2: non répondeur au clopidogrel, prescrire une autre molécule comme du prasugrel pour laquelle la voie CYP2C19 n'intervient pas.
A signaler qu'il ne faut pas, en l'état des connaissances augmenter les doses de clopidogrel chez les porteurs d'allele délétères car d'une part hors AMM, d'autre par cela pourrait être efficace chez les hétérozygotes (résultats contradictoires) sur un critère de jugement intermédiaire qu'est l'aggrégation plaquettaire mais sur des critères durs reste à montrer (résultats négatifs).
2) Métaboliseur lent intermédiare ou rapide. Chez les porteurs d'un variant allélique, suivre les concentrations plasmatiques  de voriconazole et adapter la pososlogie. 




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