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Interleukine 28 B (INFL3)


Rationnel: L’IL28B (INFL3) est l’un des 3 gènes de la famille interféron lambda, impliquée dans l’élimination de certains virus. Plusieurs études indépendantes ont identifié 2 SNPs en déséquilibre de liaison dans le promoteur de l’IL28B associés à la réponse antivirale prolongée de la combinaison peginterféron ribavirine pour le traitement des hépatites C (génotype 1). (Tanaka Nature genetics 2009; Thomas Nature 2009; Suppiah Nature genetics 2009; Ge Nature 2009; Clark Clin Pharmacol Ther 2010). Plus récemment en 2013, il a été montré que ce polymorphisme était toujours associé à la réponse au traitement antiviral, même si c traitement ne comprenait pas de peginterferon (Zeuzem NEJM 2013). Ces 2 SNPs sont également en déséquilibre de liaison avec un nouveau gene l'interferon lambda 4 (INFL4) qui pourrait expliquer l'association entre la réponse au traitement et polymorphisme IL28B (INFL3) (Prokunina-Olsson Nat genet 2013; Booth Nat Genet 2013; Bibert J EXP Med 2013).

Identification des SNPs : Les 2 SNPs associés à la réponse antivirale sont les SNP rs12979860 et rs8099917.

Fréquence des polymorphismes: la fréquence allélique "C" (bonne réponse au traitement antiviral) du rs 12979860 est de 0,76 chez les Occidentaux, 0,93 chez les Asiatiques et 0,35 chez les sujets d'origine Africaine. La fréquence allélique "G" (échec au traitement antiviral) du rs8099917 est de 0,18 chez les Occidentaux, 0,06 chez les Asiatiques et 0,03 chez les Africains.

Fonctionalité du polymorphisme chez l’homme: La fonctionnalité n’est pas très claire. Pour le rs 8099917, l’allèle minoritaire est associé à une plus faible expression de l’IL28 chez les sujets sains. Pour le rs 12979860, il semble que ce polymorphisme soit en lui même associé à la capacité de l'organisme d'éliminer ce virus en l'absence de traitement (clairance virale). La différence de fréquence du SNP rs12979860 entre Occidentaux, Africains et Asiatiques explique en bonne partie la réponse antivirale prolongée qui varie selon l’ethnie :  Chez les sujets d’origine Asiatique, la réponse prolongée au traitement antiviral HCV génotype 1 est de l’ordre de 75% (FA = 0,93) ; Chez les sujets Occidentaux la réponse prolongée de 50% (FA = 0,76) ;  chez les sujets d’origine Africaine, la réponse prolongée est d’environ 25% (FA= 0,35). Parmi les facteurs prédictifs de réponse au traitement le SNP rs12979860 est un meilleur prédicteur que la charge virale initiale, le score METAVIR ou l’ethnie. Dans une analyse tenant compte des autres facteurs prédictifs de réponse à la bithérapie le % de guérison a été de 78% (CC rs12979860), 38% (CT rs12979860) et 26% (TT rs12979860).

En 2013, il a été montré que le rs 12979860 de IL28B (INFL3) était lui même en déséquilibre de liaison avec un variant dinucleotidique (ss469415590) adjacent à l'origine d'un nouveau gene l'INFL4 (Prokunina-Olsson Nat genet 2013; Booth Nat Genet 2013; Bibert J EXP Med 2013) qui pourrait être impliqué (gene causal) dans la réponse au traitement antiviral.

Indication du test de génotypage : Réponse à la bithérapie peg interféron-ribavirine pour :

1) prévision de la durée de traitement (bithérapie INF-ribavirine) pour une hépatite chronique active au virus C de génotype 1.

2) indication à la trithérapie (INF-ribavirine-boceprevir ou telaprevir) pour une hépatite chronique active au virus C de génotype 1 avec patient de génotype IL28B CT ou TT

Rendu de résultat :hépatite chronique active au virus C de génotype 1. Pour le rs12979860, (bonne réponse au traitement antiviral définie par "sustained virologic response") : le génotype CC est associé à une réponse antivirale prolongée de 80% à un traitement de 24 semaines avec une bithérapie classique peginterféron-ribavirine ; les génotypes TT et CT sont associés à des réponses de l’ordre de 20 à 40 % à 24 semaines, il convient  chez les porteurs de l'allèle T de prévoir un traitement de 48 semaines de bithérapie ou de leur proposer une trithérapie ajoutant à la bithérapie un inhibiteur de protéase boceprevir ou telaprevir. Il semble cependant que les porteur de l'allèle T (moins bonne réponse) aient également une moins bonne réponse que les génotypes CC à la trithérapie (AMM européenne). Il a été récemment montré que dans des trithérapies ne comportant pas d'interféron, les proteurs du génotype CC avaient tours une meilleure réponse virale soutenue (SVR) que les patients de génotype CT ou TT (Zeuzem NEJM 2013).

En attendant de connaitre le gene causal entre l'INFL3 et l'INFL4, les variants rs12979860 (INFL3) et ss469415590 (INFL4), il est proposé en 2013 par le réseau national Francais de pharmacogénétique (RNPGx) de génotyper ces 2 variants qui sont en étroit déséquilibre de liaison.





Interféron lambda 4 (INFL4)


Rationnel: En séquencant les régions autour de L’IL28B (INFL3), plusieurs équipes ont mis en évidence en 2013 un variant dinucléotidique rs368234815 (ou ss469415590), ΔG/TT en désequilibre de liaison avec le variant rs12979860 de l'INFL3 (IL28B) détaillé ci dessus. Ce nouveau variant dinucléotitique est à l'origine d'un nouveau gene, l'interféron lambda 4 (INFL4) et est associé à la réponse au traitement antiviral (comprenant de l'interféron pegylé) contre l'HCV (Prokunina-Olsson Nat genet 2013; Booth Nat Genet 2013; Bibert J EXP Med 2013). Les polymorphismes rs12979860 de l'INFL3 et rs368234815 du nouveau gene INFL4 étant en déséquilibre de liaison, l'INFL4 pourrait être le gene causal expliquant l'association précedemment observée mais mal expliquée entre IL28B (INFL3) et la réponse au traitement antiviral.
Identification du variant dinucleotidique : il s'agit de 2 variants nucleotidiques adjacents dont dont le premier est une insertion-délétion d'un T (rs67272382) et le suivant un SNP T>G (rs74597329). Ces 2 variants sont toujours sous la forme de TT ou deltaG et ne constituent que 3 génotypes TT/TT, TT/deltaG ou deltaG/deltaG. Ce variant dinucleotiduqye est identifié comme rs368234815 (ou ss469415590). Il existe un déséquilibre de liaison entre le variant T (mauvaise réponse) du rs12979860 de l'INFL3 et le variant deltaG du rs368234815 de l'INFL4 dont le r2 est de 1 chez les sujets d'origine Asiatique, de 0,83 à 0,92 chez les sujets Occidentaux et de 0,65 à 0,71 chez les sujets d'origine Africaine. En revanche l'association entre le rs8099917 de l'INFL3 et le variant deltaG du rs368234815 de l'INFL4 est faible (r2 inférieur à 0,5).
Fréquence des polymorphismes: la fréquence allélique "TT" (bonne réponse au traitement antiviral, équivalent au CC du rs 12979860 de l'IL28B) est de 0,68 chez les Occidentaux, 0,93 chez les Asiatiques et 0,22 chez les sujets d'origine Africaine.

Fonctionalité du polymorphisme chez l’homme: Le variant  rs368234815 introduit un décalage du cadre de lecture, à l'origine d'un transcrit, traduit en une protéine fonctionelle baptisée l'interféron lambda 4. Ce variant est donc à lorigine d'un nouveau gene INFL4Sa fonctionnalité n’est pas très claire. L'interféron lambda 4 serait transitoirement exprimé dans certain tissus lors d'infections virales (données in vitro). Le génotype TT est associé à une meilleure réponse antivirale et une meilleure clairance spontannée du virus HCV. Il semble que le génotypage du rs368234815 de l'INFL4 soit plus prédictif de la réponse au traitement antiviral chez les sujets d'origine Africaine que le génotypage du rs12979860 de l'INFL3. La prédictivité du génotypage des 2 SNPs semble équivalente dans les populations Occidentales et Asiatiques, mais les effectifs étudiés pour l'instant demeurent faibles.
Indication du test de génotypage : Réponse à la bithérapie peg interféron-ribavirine. Le réseau national de pharmacogénétique Francais (RNPGx) recommande pour l'instant de pratiquer les génotypages des rs368234815 de l'INFL4 et  rs12979860 de l'INFL3, en attendant de connaitre le gene causal et le meilleur SNP à génotyper.

Rendu de résultat : hépatite chronique active au virus C de génotype 1.

Chez les patients Africains retenir essentiellement le résultat du rs368234815: TT/TT: bonne réponse au traitement, durée à préciser; TT/deltaG et deltaG/deltaG: mauvaise réponse.

Chez les patients d'origine Occidentale ou Asiatique l'interprétation est la même. En revanche il existe quelques individus (moins de 5%) qui peuvent être classés "mauvais répondeurs" sur la base du génotypage du rs12979860 et bons répondeurs sur la base du génotypage du rs368234815. On ignore à l'heure actuelle comment classer ces sujets. L'AMM européenne faisant pour l'instant référence au rs12979860 de l'IL28B, il est pour l'instant préférable en cas d'haplotype INFL3-INFL4 divergent de privilégier chez les patients d'origine Occidentale ou Asiatiquele le résultat du génotypage rs12979860 de l'IL28B.